|
загрузка...
Варианты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)
Варианты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)
Зрелый эритроцит получает энергию для удовлетворения своих небольших метаболических потребностей в результате анаэробного расщепления глюкозы до лактата (гликолитический путь Эмбдена — Мейергофа). Г6ФД действует на боковой петле (гексозомонофосфатный шунт, ГМШ) этого основного пути. Этот фермент катализирует превращение глюкозо-6-фосфата в 6-фосфо-глюконат в присутствии кофермента НАДФ, который в ходе реакции восстанавливается до НАДФН. Данная реакция сопровождается восстановлением трипептида глутатиона, что в свою очередь существенно для стабилизации мембраны эритроцита. Недостаточность активности Г6ФД часто сочетается со склонностью к гемолизу (разрыву мембраны эритроцитов под действием ряда препаратов и инфекционных агентов).Варианты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) В своей активной форме фермент представляет собой димер с молекулярным весом 100 000; считается, что его субъединицы идентичны и синтез их контролируется одним геном.
Во время войны в Корее было замечено, что у многих амери¬канских солдат-негров после приема противомалярийного препарата примахина наступал гемолиз. Позднее установили, что повышенная чувствительность к примахину связана с врожденной недостаточностью Г6ФД — признаком, сцепленным с Х-хромосомой. Массовое электрофоретическое обследование гемолизатов с применением избирательной окраски на Г6ФД показало, что У жителей многих тропических районов Африки очень часто встречаются два варианта фермента (примерно по 20% каждый). При рН 8,6 оба они мигрируют к аноду быстрее нормальной формы
[Gid(Bt)]. По данным лабораторных исследований активность одного из них, Gd(A+), снижена незначительно, а другого, Gid (А—), весьма резко (8—20% нормальной), что сочетается с чувствительностью к примахину и ряду других веществ.
По-видимому, мутантный фермент разрушается особенно быстро в зрелых эритроцитах; его дефицит обнаруживается главным образом в старых клетках; активность фермента в лейкоцитах и других тканях нормальна.
Более тяжелая форма недостаточности Г6ФД, называемая GidMediterranean или Gd(B—), часто встречается в ряде районов Греции, на о. Сардиния, на Ближнем и Среднем Востоке и к востоку от Индии. Наиболее высокая из известных частот (50—60%) обнаружена в еврейских изолятах, прежде живших в Курдистане; у европейских евреев она гораздо ниже. При исследовании гемолизатов активность фермента оказывается менее 7% нормы; она снижена также в лейкоцитах. Активность фермента у гетерозиготных женщин занимает промежуточное положение между его активностью у гемизиготных мужчин и в норме, тогда как у гомозиготных женщин отмечается приблизительно столь же тяжелое поражение, как и у гемизиготных мужчин. По крайней мере в части популяций недостаточность Г6ФД такого типа сочетается с повышенной частотой желтухи у новорожденных и случаев гемолиза при различных инфекциях или при потреблении в пищу конских бобов Uicia faba. Заболевание фавизм было известно в ряде районов Средиземноморья со времен древности; без лечения оно нередко приводит к смерти. Восприимчивость к фавизму, по-видимому, зависит и от других факторов, которые, однако, еще не изучены.
Если вспомнить о гемоглобинах, то нет ничего удивительного в том, что описано более 70 вариантов Г6ФД. Для их идентификации необходим арсенал современных лабораторных методов,; в том числе электрофоретическое исследование белков, определение активности в отношении различных субстратов при различных значениях рН, определение констант сродства и тесты на термостабильность. Важно помнить, что активность in vitro, не всегда надежно коррелирует с активностью фермента в интактных клетках. Концентрация Г6ФД в крови невелика (2 мг/л), и поэтому трудно получить достаточно материала для определения аминокислотной последовательности вариантов; тем не менее есть основания считать, что Gid(A+) отличается от нормального фермента Gd(Bt) лишь по одной аминокислоте.
Большинство вариантов Г6ФД встречается редко, и активность большой их части снижена. Тщательное изучение населения одной из областей Греции, где частота резко выраженной недостаточно¬сти превышала 20%, показало, что 70% случаев приходилось на вариант GdMediterranean и лишь с небольшой частотой встречались 3 других варианта, связанные с тяжелой формой недоста-
точности, 3 варианта со слабо выраженной недостаточностью и 3 — с нормальной активностью фермента. Недостаточность Г6ФД обнаружена примерно у 5% жителей южных районов Китая; здесь обнаружены по меньшей мере 3 различных варианта — чаще всего это Gdcanton- Другой вариант, GdMarkham, по-видимому, широко распространен в равнинной части Новой Гвинеи. Хотя, как правило, гемолиз, связанный с недостаточностьюГ6ФД, бывает преходящим и возникает лишь под влиянием определенных факторов среды, существуют редкие варианты, при которых гемолиз имеет хронический характер (несфероцитарные гемолитические анемии).
В результате изучения этого фермента можно сформулировать два положения: состояния, связанные с недостаточностью Г6ФД, весьма неоднородны; определенные варианты фермента характерны для некоторых районов земного шара.
Локус Г6ФД находится в Х-хромосоме; поэтому соответствующие дефекты полностью выражены у гемизиготных мужчин, и их частота позволяет прямо оценить частоту гена. Как мы видели, некоторые из часто встречающихся типов недостаточности оказываются при определенных обстоятельствах вредными для организма. Возникает естественный вопрос, каким образом в некоторых популяциях оказались столь высокими частоты соответствующих генов и установилось ли равновесие частот. Изучение динамики частот генов сцепленных с полом рецессивных признаков усложнено необходимостью учитывать относительную приспособленность трех женских и двух мужских генотипов. От значений этой приспособленности зависит, может ли быть достигнуто устойчивое равновесие при промежуточных частотах (т. е. между О и 1). В настоящее время мы можем определить эти значения для фенотипов Г6ФД лишь весьма приблизительно. Сбалансированный полиморфизм теоретически возможен при наличии преимуществ у гетерозиготных женщин или в ситуации, когда наличие гена создает преимущество индивидуумам одного пола, но оказывается вредным для индивидуумов другого пола; даже при выполнении этих условий различия в приспособленности должны находиться в определенных пределах.
Высокая частота недостаточности Г6ФД обычно обнаруживается в районах, которые в настоящее время высоко эндемичны по тропической малярии или были такими в недалеком прошлом. В Западной Африке и на о. Сардиния, например, такая географическая корреляция четко выражена, что позволяет признать возможную защитную роль данного признака в отношении этой болезни (рис. 16.5). В крови гетерозиготных женщин часть эритроцитов дефектна по Г6ФД, а часть нормальна, поскольку инактивация Х-хромосомы происходит случайным образом. Можно изучить восприимчивость к P. fasciparum клеток этих двух типов у одного и того же индивидуума; установлено, что в дефектные клетки P. fasciparum проникает реже. Таким путем оказываются, по-видимому, защищенными как женщины, так и мужчины; однако это преимущество в какой-то мере утрачивается мужчинами и гомозиготными женщинами вследствие других 1 повреждающих эффектов данного мутантного аллеля. |
загрузка...
Категория: Мои статьи | Добавил: lex111 (10.08.2010)
|
| Просмотров: 330
| Рейтинг: 0.0/0 |
| |
