Этот способ выявления сцепления не очень эффективен, он был усовершенствован Пенроузом. Вместе с тем метод пар сибсов указывает на характер проблемы и пути ее решения.
Применение другого метода, известного под названием «метода коэффициента сходства», можно в общем виде проиллюстрировать
приведенным ниже примером. Рассмотрим простую родословную:
АаВЬ
аа ЬЬ
Аа ВЬ аа ЬЬ
У отца с двойной гетерозиготностыо оба локуса, если они сцеплены, могут находиться в фазе притяжения (ABlab) или в фазе отталкивания (АЫаВ). Ясно, что первый сын получил от отца аллели АВ, а второй ab. Иными словами, если гены находились в фазе притяжения, ни один из сыновей не получил соответствующего рекомбинантного набора от своего отца; если же они находились в фазе отталкивания, то оба сына произошли из рекомбинантных гамет. Пусть х — показатель рекомбинации. Вероятность рекомбинантного генотипа у первого сына равна 1/2х и у второго сына также У2х. Таким образом, общая вероятность получения такого потомства в этой родословной, в которой гены отца находятся в фазе отталкивания, равна (V2.x)2. Вместе с тем, если гены находятся в фазе притяжения и не произошло рекомбинации, вероятность получения данного генотипа у первого сына равна 1/2(1 —а:) и второго 1/2(1 —х), так что общая вероятность равна [V2(l — х)]2.
Поэтому общая вероятность получения результатов, представленных в этой родословной, в фазе отталкивания или притяжения, равна
при независимом распределении, вероятность равна 1/1б; если х=0 при полном сцеплении, вероятность равна V16. Иными словами, вдвое вероятнее, что описанный результат соответствует полному сцеплению, а не независимому распределению. Такой подход применим и для анализа более обширных родословных с выводом соответствующих формул; подставляя различные значения х от 0,5 до 0, можно определить, какое из них наиболее соответствует анализируемой родословной и, следовательно, характеризует степень сцепления. Несмотря на существование в настоящее время этого и других изящных методов, число известных примеров сцепления ауто-вмных генов у человека невелико, хотя и растет. Весьма тесно сцепление в пределах ряда серологических систем — например систем групп крови MNS и Rh, вариантов иммуноглобулинов Gm, системы тканевых антигенов HL-A, генов, определяющих Р- и б-цепи полипептидов в молекуле гемоглобина; рекомбинации внутри этих групп редки.
В некоторых семьях отмечено сцепление эллиптоцитоза с системой Rh (частота кроссинговера около 3%), тогда как в других семьях эти два признака наследуются независимо. Следовательно, гены, по крайней мере в двух локусах, могут вызывать эллиптоцитоз. Синдром дефекта ногтей и падколенника — патологическое состояние, при котором наряду с прочими отклонениями имеет место дистрофия ногтей, недоразвитие надколенника "и-появление «рожек» на подвздошных костях — сцеплен с системой-групп крови АВО (частота кроссинговера около 10%). Локус, определяющий систему групп крови Lutheran, сцеп¬лен с локусом, контролирующим секрецию группоспецифических веществ системы АВО, с частотой кроссинговера около 15%.
Система трансферрина сцеплена с вариантами сывороточной холинэстеразы с частотой кроссинговера 16%. Большинство случаев аутосомного сцепления, обнаруженных к настоящему времени, затрагивает лишь 2 локуса; однако есть основания считать, что локус «деспирализации хромосом» сцеплен с системой групп крови Duffy, а последняя весьма тесно сцеплена с одним из типов врожденной катаракты.
Известно несколько других случаев аутосомного сцепления благодаря открытию четких флуоресцирующих полос на окрашенных соответствующим образом хромосомах; вероятно, скоро будут обнаружены многие подобные случаи. При этом появится возможность установить, в какой именно хромосоме расположена группа сцепления. Главным образом благодаря анализу вариантов аномальных хромосом уже удалось отнести некоторые гены к соответствующим хромосомам. Локус «деспирализации», с которым связан дефект спирализации части плеча хромосомы в цито-генетических препаратах, локализован в хромосоме 1; из формального анализа сцепления следует, что гены системы групп крови Duffy и врожденной катаракты также локализованы в этой хромосоме. Изучение ряда транслокаций показало, что локус, контролирующий а-полипептид молекулы гаптоглобина, расположен в хромосоме 16; опыты с культивируемыми гибридными клетками человека и мыши показали, что у человека ген, контролирующий синтез тимидинкиназы, находится в хромосоме 17.
Установление сцепления между генами Х-хромосомы теоретически представляется более простым, чем выявление сцепления в аутосомах, поскольку сцепление с полом, несомненно, свидетельствует о локализации генов в данной хромосоме. Кроме того, у мужчин невозможно участие этих генов в кроссинговере.
К сожалению, кроме сравнительно недавно обнаруженного локуса недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, часто встречающейся у жителей Африки и Средиземноморья, и локусов системы групп крови Xg, в этой хромосому отсутствуют локусы, несущие аллели обычных генов (гены-маркеры), и, следовательно, отсутствуют те исходные точки, от которых ведется отсчет при определении
частоты кроссинговера. Тем не менее теперь можно попытаться составить предварительную карту взаимного расположения генов в некоторых частях Х-хромосомы.
Ic Oa
Xg
11
G6PD Xm Cd CpHa
4 5
_i_
is
_1 I L_L...
12
Обозначения генов: Cd —дейтеранопия, Ср — протанопия, G6PD— глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, На — гемофилия А, 1с — ихтиоз, Оа — альбинизм (глазной), Хт — один из белковых антигенов сыворотки.
Следует отметить, что эта карта не является окончательной;с суммой современных знаний совместимы и другие варианты взаимного расположения генов. Подчеркнем также, что анализа родословных было бы недостаточно для того, чтобы установить, что локусы Xg и G6PD находятся в одной хромосоме, не окажись они сцепленными с полом. |
